明穆宗隆庆六年（1572年）五月二十五日，病危的穆宗皇帝召集内阁大学士高拱、张居正、高仪入宫。此时，皇后陈氏、皇贵妃李氏和十岁的太子朱翊钧已经在那里了。穆宗抓住首辅高拱的手临危托孤，又令司礼监太监冯保宣读了给太子朱翊钧的遗诏，以高拱、张居正、高仪为辅政大臣。第二天，隆庆皇帝死于乾清宫。六月初十，皇太子朱翊钧正式即位，改元万历，是为明神宗。

昭陵明穆宗的遗诏中，嘱咐小皇帝“要依三辅臣并司礼监辅导”，但首辅高拱和司礼监冯保的关系却十分糟糕。高拱决定把冯保赶走，可他自己性格疏略，因为随口说了一句“十岁的孩子如何治理天下”，反而让冯保抓住了把柄，告诉李太后和皇帝，让他告老还乡去了。按照次序，张居正出任首辅，朝中的大权就落在了他手上。

张居正堪称是明代第一流的政治家。他在位期间，主持清丈全国土地，改革赋役制度，推行一条鞭法，不但大大促进了经济的发展，也使国库充盈，饶有余裕。他又针对官场因循苟且的风气，推行“考成法”，提高行政效率。此外，还采取了裁减冗吏、整顿学校，加强边防等一系列措施。在他的大力整顿之下，明朝从武宗开始的衰颓之势为之一变，开始出现了“中兴气象”。张居正也被明末的人赞誉为“救时宰相”。

张居正能取得这样的成就，与他能取得皇帝绝对的信任是分不开的。小皇帝即位的时候才十岁，作为首辅的张居正不但执掌朝政大事，也负有教育小皇帝的责任，身兼首辅与帝师二职。张居正对于国事殚精竭虑，在教导小皇帝上也是尽职尽责。他为皇帝安排了详尽的视朝和讲读的日程表。大至朝廷用人之道，小至宫中的一些小节，都要细细地与皇帝说。小皇帝也非常聪颖，理解力很好。他本是个早慧的孩子，五岁的时候就开始接受正式的教育。他的父亲穆宗皇帝一次在宫中骑马，他看到了就劝谏父皇不要骑马，恐怕万一伤了圣体，会使百姓担心。穆宗皇帝看到这么小的孩子却如此懂事，深受感动，从此更加喜爱他了。他小的时候，每次给生母李贵妃请安之后，都要去看望因生病而住在别宫的陈皇后，说：“娘娘寂寞，不可不往。”陈皇后也特别喜欢这个乖巧的孩子，一听到他踢踢踏踏的脚步声，就起来迎接，还时常拿出经书，逐段逐句问他，年仅六岁的他无不对答如流。

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