然而，长孙皇后的这颗毒药没有得到派上用场的机会。太宗康复后不久，长孙氏就病倒了。

长孙所患的病，是多年旧疾“气疾”（哮喘、肺病）。用中医的观点，这实在是令人无法轻松的疾病。肺主气主悲，气不畅则郁闷焦虑夜不能寐。就算不发病，人也常有心思缜密多愁善感的倾向。然而就是这样体质的一个女人，却自幼丧父、寄人篱下。虽然长大后她找到了爱情，偏偏爱上的男人是李世民。幼年的不幸似乎只教会了她善待别人，却偏偏没有学会善待自己。嫁给李世民二十三年，是八千多个日子，她究竟又能有几个轻松安眠的夜晚？多年压抑的情绪，只会将她的旧病越积越深。

贞观八年，在生育最后一个孩子新城公主前后，潜藏已久的病魔终于发作，并迅速吞噬着长孙氏的生命。

尽管已经抱病在身，长孙氏仍然念念不忘她的皇后职责，随后的日子，唐王朝的宫廷内部也大事不断：贞观九年，太上皇李渊病逝，贞观十年初，太宗诸弟诸子徙封……于是她的病就始终辗转反覆。

最后，在一个深夜，她强撑着陪太宗出宫视事，风寒侵袭，病情迅速加重，医生也束手无策。皇太子李承乾只得想别的办法：“能不能大赦天下，再多度人入佛道，祈求神助？”长孙氏拒绝道：“生死有命，非人力所能变易。如果行善可以延寿，我自问一生也从未做过问心有愧的事；如果无效，又何必妄求福报？大赦是国家大事，你父亲也从来不参与佛道之事，实在不必为了我一人擅动天下法度，更不能让皇帝做他原本不愿意做的事情。”

李承乾无奈，只得把母亲的话转述给了左仆射房玄龄，房玄龄又将此事转奏太宗。长孙皇后的话使众臣都嘘唏不已，纷纷请求太宗大赦并礼佛。太宗统统照办并亲力亲为。消息传到长孙氏的耳中，她反复地要求太宗不要如此，太宗只得中止计划。

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