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血管内皮生长因子A(VEGF-A)被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。VEGF-A的产生受到转录因子如HIF-1(缺氧诱导因子1)或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由VEGF受体的激活介导的(VEGFR-1，VEGF-2)，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达

VEGF-A在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。CD8+T淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。

然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性T细胞(Tregs)的发展或诱导T细胞衰竭。不同的研究强调了VEGF-A对这种基于T细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。

Tregs通过调节效应T细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。Tregs的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的VEGF-A与Treg的积累之间存在相关性，这表明VEGF-A对Treg的潜在作用。一项荟萃分析还显示，VEGF-A表达与肝细胞癌()中的肿瘤内Treg呈正相关。因此，VEGF-A以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性T细胞的诱导和维持有关。

在癌症中，Tregs的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的Tregs的扩增或传统的CD4+T细胞转化为Tregs。未成熟的树突细胞(DC)可以在荷瘤啮齿动物中以TGF-β依赖性方式诱导Tregs增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的VEGF-A在早期影响造血祖细胞(HPC)的发育，导致DC分化和成熟受损。DC分化的抑制是由VEGFR-2介导的。在小鼠模型中，HPCs上VEGF-A与VEGFR-1结合阻断了NF-κB活化从而阻断DC成熟。在癌症患者中，血浆增加的VEGF-A水平与外周血中未成熟DC的存在相关。成熟DC的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(MDSC)的增加有关。MDSC，特别是Gr1+CD11b+CD115+(单核细胞)MDSC也可以通过分泌IL-10和TGF-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性Treg。在小鼠和卵巢癌患者中，VEGF-A也以VEGF-2依赖的方式参与MDSC的增加。VEGF-A激活JAK2-STAT3通路促进MDSC的循环积累。肿瘤中VEGFR2+MDSC的积累导致预后不良。因此，VEGF-A可以同时作用于DC成熟和肿瘤宿主的MDSC。这些产生免疫抑制因子如TGF-b或IL-10的髓细胞可能参与了Treg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中MDSC下降和Tregs下降之间的相关性，表明MDSC和Tregs之间存在联系。

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