朱元璋以洪武元年称帝，建立新皇朝，但是大一统事业的完成，还得花二十年的时期。

元顺帝北走之后，元朝遗留在内地的军力，还有两大支：一支是云南的梁王，一支是东北的纳哈出。都用元朝年号，秉承元顺帝命令，雄踞一方。云南和蒙古本部距离极远，势力孤单，比较容易解决，所以朱元璋的注意力先集中在西南方面。从洪武四年消灭了割据四川的夏国以后，便着手经营云南，先后派遣使王袆、吴云招降，都被梁王所杀。到洪武十四年，决意用军力进取，派出傅友德、沐英、蓝玉三将军分两路进攻。

这时云南在政治上和地理上分作三个系统：一是直属元朝皇帝，以昆明为中心的梁王；二是在政治上隶属于元朝，但享有内部主权以大理为中心的白族土酋段氏。以上所属的地区都被区分为路、府、州、县；三是在上述两个系统以外和南部思普一带的许多少数民族，就是明代叫作土司的地区。现代贵州的西部，在元代属于云南行省，东部设八番顺元军民宣慰使司，管理彝族及苗族各土司。元至正二十四年，元璋平定湖广，和湖广接界的贵州思南宣慰和思州（今思县）宣抚先后降附。到平定夏国后，四川全境都入版图，和四川接境的贵州宣慰和普定府总管也闻风归附。贵州的土司大部分先后归顺明朝，云南在东北两面便失去屏蔽了。

明兵从东北两面进攻，一路由四川南下取乌撒（今云南镇雄、贵州威宁等地），这地方是四川、云南、贵州三省接壤处，犬牙突出，是一个军事据点，和在昆明的梁王主力军互相呼应，并且是彝族的集中居住区；一路由湖广西取普定（今贵州安顺），进攻昆明。从明军动员那天算起，不过一百多天工夫，东路军便已打到昆明，梁王兵败自杀。东路军再北上和北路军会攻乌撒，把元军消灭了。附近东川（今云南会泽）、乌蒙（今云南昭通）、芒部（今云南镇雄）诸彝族全部降附，昆明附近诸路也都以次归顺。洪武十五年二月设置贵州都指挥使司和云南都指挥使司，建立了军事统治机构。闰二月又设置云南布政使司，建立了政治领导机构。分别派官开筑道路，宽十丈，以六十里为一驿，置驿站，设置驿夫、马匹，把四川、云南、贵州的交通联接起来。在要害地区，屯兵驻守，建立卫、所，责成当地土司供给军食，控扼粮运、交通系统的安全。布置好了，再以大军西向攻下大理，经略云南西北和西南地方，招降摩些、彝、掸、僰诸少数民族，分兵戡定各土司。分云南为五十二府、六十三州、五十四县。因为云南太远，交通不便，特派义子沐英统兵镇守，沐家子孙世世承袭，在云南将近三百年，竟和明朝相始终。

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