嘉靖三十九年(公元1560年)，张居正升任詹事府右春坊右中允(正六品)，兼国子监司业(副长官)。三年后，严嵩被罢官，徐阶出任首辅(内阁长官)。世宗深知将来只有张居正能担负起辅佐皇太子治国安邦的重任。于是，令张居正任右春坊右谕德(从五品)，为裕王朱载垕讲读经史。张居正仪容峻整，每次讲习，必引经据典，以其渊博的学识，广譬曲喻，裕王深受启迪。接着，张居正迁任侍读学士，掌管翰林院事。从此，他在朝廷开始显露头角。

嘉靖四十五年(公元1566年)十二月，世宗朱厚熜病死。裕王载垕即位，改元隆庆，是为穆宗。首辅徐阶同张居正商议，草拟了遗诏，宣布凡世宗时因谏言而被治罪的大臣，一律平冤昭雪，死者给予抚恤；废除一切斋醮(道士设坛祭祀)及不利的政令。从中可以反映出张居正变革弊政的坚定决心。隆庆元年(公元1567年)正月，穆宗将恩师张居正晋升为礼部右侍郎，兼翰林院学士，又升吏部左侍郎，兼东阁大学士。四月，卷帙浩翰的《永乐大典》复本抄录竣工，他又升任礼部尚书、武英殿大学士。20年前的“储相”张居正，入阁参政的理想终于实现了。

隆庆二年(公元1568年)七月，失宠的首辅徐阶告老还乡。继任首辅的李春芳以清静无事迎合穆宗心意。张居正因此很鄙视他。一天，李春芳叹息道：“徐公(阶)尚以人言罢，我安能久？容旦夕乞身耳。”张居正竟说：“如此庶保令名！”(《明纪》卷三十七)李春芳闻此言，大吃一惊，而后三次上疏，请求休致(退休)。张居正入阁以来，日夜思索如何变易弊政。八月，他上呈《陈六事疏》，提出六项施政主张，即省议论，振纪纲，重诏令，核名实，固邦本，饬武备。因张居正在内阁中座次在后，权位不显，他的建议又未能付诸实践。但是，这份奏疏却成为张居正日后施政纲领的一个蓝本。

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