利玛窦去世后，意大利西西里人龙华民继掌中国天主教教务。他对于利玛窦认为无关紧要的，如祀天、祭祖、拜孔等仪式，都视为迷信，禁止教徒参加。社会人士因而产生反感，反教风潮也随之而起。

1616年5月、8月和12月，南京礼部侍郎沈(氵隺)〔que却〕三次向明神宗上疏，认为西方传教士散处中国，时有窥伺之举；劝人崇奉天主，不祀祖宗，是教人不孝，有背名教；私习历法，有乖律例私习天文之禁；聚男女于一室，抹圣油，洒圣水，易败坏风俗，淆乱纲纪(《南宫署牍·三参远夷疏》)。南京诸大臣，如晏文辉、余懋〔mao茂〕孳、徐如珂等，都应声附和。士大夫也纷纷著书，如虞淳熙的《利夷欺天罔世》、林启陆的《诛夷论略》、钟始声的《天学初征》和《天学再征》、邹维琏的《辟邪管见录》、许大受的《圣朝佐辞》等，指责天主教“暗伤王化”，“诬妄先师”，“左道惑人”，从而掀起非教风潮。7月，徐光启在北京上《辨学章疏》，竭力为传教士辩护：

臣累年以来，因与讲究考求，知此诸陪臣(西方传教士)最真最确。不止踪迹心事，一无可疑，实皆圣贤之徒也。其道甚正，其守甚严，其学甚博，其识甚精，其心甚真，其见甚定。在彼国中，亦皆千人之英，万人之杰。所以数万里东来者，盖彼国教人，皆务修身以事天主，闻中国圣贤之教，亦皆修身事天，理相符合，是以辛苦艰难，履危蹈险，来相印证，欲使人人为善，以称上天爱人之意。(《徐文定公集》卷五)

李之藻在高邮，杨廷筠在杭州，都致书南京官员请求保教。但沈(氵隺)交结礼部尚书东阁大学士方从哲，令巡城御史孙光裕逮捕王丰肃、谢务禄，并陆续关押教徒二三十人。然后具疏奏请，促使皇帝于12月28日颁下禁教之令。次年，庞迪我、熊三拔、王丰肃、谢务禄等被押解广东，其他传教士都隐匿民间。1621年山东白莲教起义，沈(氵隺)升任礼部尚书东阁大学士。他勾结魏忠贤，指责天主教为白莲教，再次指使南京逮捕教徒。传教士纷纷迁居杭州杨廷筠和上海徐光启家避祸。1623年沈(氵隺)被首辅叶向高所排斥，南京教案才告平息。王丰肃改名高一志，谢务禄改名曾德昭，潜入山西、浙江、陕西等地传教。

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